Đến đông năm 576, Bắc Chu Vũ Đế tiến hành tấn công trên quy mô lớn nhằm vào Bắc Tề, nhanh chóng chiếm được bồi đô Tấn Dương (晉陽, nay thuộc Thái Nguyên, Sơn Tây) và kinh đô Nghiệp Thành của Bắc Tề. Ngay sau đó, quân Bắc Chu bắt được Bắc Tề Hậu Chủ và thôn tính hầu hết lãnh thổ Bắc Tề vào xuân năm 577.

Trong khi đó, Tuyên Đế cho rằng mình có thể đoạt lấy một phần lãnh thổ của Bắc Tề sau chiến thắng của Bắc Chu, và phái Ngô Minh Triệt tiến quân về phía bắc. Đến mùa đông năm 577, Ngô Minh Triệt bao vây Bành Thành (彭城, nay thuộc Từ Châu, Giang Tô), Tuyên Đế tin chắc rằng Ngô Minh Triệt có thể sớm đoạt được lãnh thổ phía nam Hoàng Hà. Khi được Thái Cảnh Lịch (蔡景歷) cảnh báo, Tuyên Đế trở nên rất khó chịu và đã biếm chức Thái Cảnh Lịch làm một thái thú. Đến xuân năm 578, tướng Vương Quỹ (王軌) của Bắc Chu đã đè bẹp hoàn toàn quân của Ngô Minh Triệt, bản thân Ngô Minh Triệt bị bắt. Hối tiếc trước hành động của mình, Tuyên Đế đã triệu hồi Thái Cảnh Lịch về kinh. Do ý chí của thần dân bị lay động trước thất bại lớn này, vào thu năm 578, Tuyên Đế đã tổ chức một buổi lễ trong đó các hạ thần phải tái xác nhận lòng trung quân ái quốc của họ.

Vào đông năm 579, Bắc Chu Tuyên Đế đã phái Vi Hiếu Khoan (韋孝寬) thống lĩnh tướng sĩ tấn công Trần. Trần Tuyên Đế đã huy động quân sĩ để kháng cự. Tuy nhiên, quân Trần đã không thể chống lại các cuộc tấn công của Bắc Chu, và toàn bộ các thành mà Trần giành được từ Bắc Tề trước đó đã nhanh chóng thất thủ. Đến tết năm 580, gần như toàn bộ lãnh thổ ở bờ bắc Trường Giang đã rơi vào tay Bắc Chu, dẫn đến một làn sóng người tị nạn lớn vượt Trường Giang sang lãnh thổ Trần.

Vào mùa hè năm 580, Bắc Chu Tuyên Đế đột ngột qua đời, nhạc phụ Dương Kiên trở thành người nhiếp chính. Khi tướng Uất Trì Huýnh đã nổi dậy chống lại Dương Kiên, các tướng Tư Mã Tiêu Nan (司馬消難) và Vương Khiêm (王謙) cũng tham gia với Uất Trì Huýnh. Tư Mã Tiêu Nan cai quản Huân châu (勛州, nay gần tương ứng với Hiếu Cảm, Hồ Bắc) và chín châu xung quanh, ngay sau đó đã hàng Trần và thỉnh cầu cứu viện. Trần Tuyên Đế đã phái các tướng Phàn Nghị (樊毅), Nhâm Trung (任忠), và Trần Huệ Kỉ (陳慧紀) dẫn quân đi đánh các châu miền nam của Bắc Chu để cứu viện Tư Mã Tiêu Nan. Tuy nhiên, Vi Hiếu Khoan đã nhanh chóng đánh bại Uất Trì Huýnh, buộc Uất Trì Huýnh phải tự sát, còn quân của Tư Mã Tiêu Nan thì sụp đổ. Tư Mã Tiêu Nan buộc phải chạy sang lãnh thổ của Trần, và toàn bộ lãnh thổ người này kiểm soát rơi vào tay Bắc Chu.

Mùa xuân năm 582, Trần Tuyên Đế qua đời. Sau một nỗ lực thất bại của thứ tử Trần Thúc Lăng (陳叔陵), liên minh với ngũ tử Trần Bá Cố (陳伯固) của Trần Văn Đế nhằm soán ngôi, Thái tử Thúc Bảo đăng cơ kế vị.